CORONAmem

Molekulare Determinanten der differentiellen Wirtsanfälligkeit gegenüber SARS CoV-2 am Eintrittspunkt

CORONAmem

Im ersten Schritt des SARS-CoV-2 Infektionsprozesses wird der ACE2-Rezeptor/B⁰AT1 Komplex (pink/hellblau) auf der menschlichen Zellmembran (grau) durch das virale Spike-Protein (S-Protein) (grün/gelb) erkannt und gebunden. Das führt letztendlich zu einer Fusion von viralen und menschlichen Membranen, infolgedessen das Virus sein Genom in der Zelle vermehren lassen kann und die Infektion fortschreitet. Die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des S-Proteins ist gelb dargestellt.

(Abbildung: gestaltet von Prof. Dr. Milton T. Stubbs)

Vorhabensziel

Eines der auffälligsten Merkmale des Covid-19-Ausbruchs ist die enorme Variation der individuellen Anfälligkeit für das Virus. Coronaviren erreichen den Zugang zur Wirtszelle durch Bindung von Wirtsmembranproteinen über das virale Membranhüllen-Spike-Protein (S-Protein). Sie stellen ein Trojanisches Pferd dar, das nach Wechselwirkung des S-Proteins mit der Wirtszelle eine Infektion ermöglicht.

Ein Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die Wechselwirkungen des S-Proteins mit genetischen Varianten der Wirtsmembranproteine sowohl strukturell als auch biophysikalisch zu charakterisieren. Die gewonnenen Erkenntnisse werden uns besser verstehen lassen, warum Individuen so verschieden auf das Virus reagieren. Dies kann eine Klassifizierung von Risikopatienten ermöglichen und den Weg für personalisierte Therapien ebnen.

Da die Lipidzusammensetzung der Wirtszelle abhängig vom Gewebe sowie vom Alter, den Ernährungsgewohnheiten und Vorerkrankungen des Wirts ist, könnten Untersuchungen zur Abhängigkeit der Membranbindung des Spike-Proteins von der Lipidzusammensetzung Erkenntnisse liefern, warum bestimmte Bevölkerungsgruppen – unabhängig vom genetischen Hintergrund – anfälliger für Infektionen mit SARS-CoV-2 sind. Um den Einfluss der Lipidzusammensetzung auf die Protein-Membran-Wechselwirkungen zu analysieren, soll daher die Wechselwirkungen des S-Proteins mit Modellmembranen untersucht werden.

Schwerpunkte

Die Arbeiten im Projekt haben drei ineinander verwobene Schwerpunkte: (A) die Identifizierung, Katalogisierung und Kartierung der genomischen Varianten des ACE2-Rezeptors und des SARS-CoV-2 S-Proteins; (B) die Untersuchung der Struktur biomolekularer Komplexe, die durch das SARS-CoV-2 S-Protein und die ACE2-Rezeptoren gebildet werden; und (C) eine Analyse der Wechselwirkungen des Spike-Fusionspeptids mit Modellmembranen, um den Einfluss der Lipidzusammensetzung der Membranen zu bestimmen.

Instrumente

Informationen folgen in Kürze

ausgewählte Publikationen

Kyrilis FL, Belapure JS, Kastritis PL. (2021)
Detecting Protein Communities in Native Cell Extracts by Machine Learning: A Structural Biologist’s Perspective. Front. Mol. Biosci. 8:660542. doi:10.3389/fmolb.2021.660542